Шахрисабз был основан 2700 лет назад на плодородных южных склонах Зеравшанских гор.
Город Кеш, как назвали его историки, был центром сельскохозяйственного района и важным городом Согдианы. Город был известен греческим солдатам Александра как Наутака и был центром сопротивления греков почти 2 года.
Вместе с греками пришло эллинистическое влияние, и культ Дионисия существовал в этом районе в течение 300 лет.
В начале арабского периода Кеш принимал знаменитого Муканну, который возглавлял партизанскую войну против арабов и который был наконец пойман в ловушку в скалах около города и побежден.
В античное и раннее средневековье Кеш играл роль торгового города, поскольку он был важной остановкой на Великом шелковом пути к югу от Самарканда на пути в Индию.
Настоящее возрождение Кеша началось во времена правления Тимуридов.
Тимур родился в деревне всего в 18 км от Шахрисабза, и это было то место, где он вырос. Когда Тимур построил свою империю, Самарканд был его столицей. Но Тимур должен был отдать дань уважения своему родному городу, и Кеш стал его второй столицей, и город получил новое имя Шахрисабз (Зеленый город).

В 1403 году испанский посол Де Клавихо отправился в Самарканд, и его маршрут прошел через Шахрисабз. Он писал, что Кеш был очень зеленым городом с величественной архитектурой, сильными укреплениями и рвом вокруг стен. По приказу Тимура был построен зимний дворец для его имени Аксарай и погребальные комплексы для его отца и двух сыновей, Джахангира и Омара Шейха.
Позже Шахрисабз был одобрен его внук Улугбек, который также внес свой вклад в город.
В 16 веке печально известный бухарский хан Шейбанид Абдулла, который завидовал славе Тимуридов, приказал разрушить город до основания. Лишь немногие из памятников были сохранены.
Следующие 300 лет сопровождались политической нестабильностью и экономическим кризисом, и Шахрисабз постоянно приходил в упадок.

В 1869 году город был завоеван русскими, хотя он оставался частью Бухарского ханства, которым правил почти независимый губернатор.
С 1924 по 1991 год он был частью Советского Узбекистана и превратился в провинциальный город с населением 50000 человек. Здесь были построены хлопчатобумажные фабрики, винодельня, фабрика традиционных ремесел и т. Д.
После обретения независимости Шахрисабз был полностью отреставрирован, его памятники были восстановлены, и он превратился в один из туристических центров Узбекистана, а традиционные ремесленные изделия и сувениры из Шахрисабза выставлены во многих художественных мастерских мира.